《辽宁省药品上市后变更备案管理实施细则（试行）》政策解读（二）
1.药品生产场地变更工作中药品上市许可持有人及省局各自的工作职责？
药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）是药品上市后变更管理的责任主体，在药品生产场地变更工作中的职责主要包括将药品生产场地变更纳入企业药品上市后变更控制体系，并按照相关指导原则进行充分研究、评估和必要的验证；药品生产场地变更时关联发生处方、工艺、质量标准等注册管理事项变更的，注册管理事项应按规定经批准、备案后实施或报告，确保能够持续稳定生产出与原药品质量和疗效一致的药品；持有人应确保药品生产场地变更研究、验证及申报资料的准确性和真实性。
依据《药品生产监督管理办法》《药品上市后变更管理办法》第六条、第十四条、第十六条规定，省局负责省内持有人、原料药登记人药品生产场地变更的管理；负责关联《药品生产许可证》核发及变更事项的审批；负责持有人办理药品生产场地变更过程中问题的咨询、政策解读；负责药品上市后变更的监管工作。
2.药品生产场地变更办理的总体把握原则是什么？
一是同一药品不同生产场地应执行同一处方、工艺、质量标准。二是药品生产场地变更时，原则上药品的处方、工艺、质量标准等应当与原药品一致，能够持续稳定生产出与原药品质量和疗效一致的产品。三是药品生产场地变更时，如药品处方、工艺、质量标准等注册管理事项发生变更的，按照《药品管理法》规定应经审批、备案后实施或报告。注册管理事项发生中等变更的，持有人可同步或申报生产场地变更前通过注册备案系统报省局备案。
3.哪些情形需要向省局提出“已上市药品生产场地变更”申请？
按照《实施细则》第十二条持有人内部生产场地变更和持有人变更生产企业（含委托生产企业内部场地变更）需向省局提出“已上市药品生产场地变更”。
另外，以下情形持有人或药品生产企业也需向省局提出“已上市药品生产场地变更”申请：
一是中药制剂、生化药制剂变更或新增制剂生产车间或生产线；二是异地变更或新增原料药生产车间；原址新建原料药合成或精烘包生产车间；三是依据已上市生物制品药学变更研究技术指导原则，生物制品生产场地变更为中等变更等级的；四是其他特殊情形。
4.哪些情形不需要向省局提出“已上市药品生产场地变更”申请？
一是依据《实施细则》第十六条持有人或药品生产企业生产车间或生产线改建的（主要生产设施变更），按照《药品生产监督管理办法》第十六条规定报省局进行药品GMP符合性检查；二是持有人在原有生产车间变更或增加部分生产设备，药品生产车间未发生变更的；三是中药制剂、生化制剂的前处理及提取车间发生变更或新增的，提出GMP符合性检查申请。
按照《药品生产质量管理规范》第二百四十条持有人需对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。持有人应按照《药品注册管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》及国家发布的已上市药品变更指导原则及相关技术要求开展变更研究、验证、评估，并将变更研究结果体现在药品年度报告中，如生产设备、提取生产线变更或新增导致药品处方、工艺、质量标准等注册管理事项发生变更的，应按注册管理事项变更要求经批准、备案后实施。按照《药品生产监督管理办法》规定，相关变更涉及《药品生产许可证》许可事项变更、GMP符合性检查的要求不变。
5.《实施细则》第十五条药品生产场地变更时，涉及药品处方、工艺、质量标准等注册管理事项发生重大变更，为什么先行提出生产许可申请？
《实施细则》第十五条规定主要考虑基于以下两方面原因：一是生产许可变更事项获得批准后，持有人可合并向国家药审中心提出注册管理事项重大变更补充申请、药品生产场地变更申请，由国家审评中心对重大变更补充申请、场地变更补充申请一并审评、检查、审批，涉及GMP符合性检查的，补充申请事项审批前持有人可向省局提出符合性检查申请，合并实施，简化工作程序、压缩办理时间。二是药品处方、工艺、质量标准等注册管理事项重大变更未经审评，省内先行药品生产场地变更技术审评、检查无实际意义，同时会影响持有人向国家药审中心提出重大变更补充申请进度。三是如不先行办理药品生产场地变更，无法开展重大变更研究及申报的，可另行咨询省局办理药品生产许可及药品生产场地变更相关事项。
6.药品生产场地变更时，药品处方、工艺、质量标准等注册管理事项发生重大变更，什么阶段申请GMP符合性检查？
依据《药品生产监督管理办法》第五十二条、《药品注册管理办法》第四十八条及《药品上市后变更管理办法（试行）》政策解读第十四项，重大变更注册核查可与GMP符合性检查同步实施或重大变更获得审批后单独实施。
7.《实施细则》第十五条规定补充申请获得批准后，持有人及时报告省局，需要持有人开展哪些工作？
如持有人未向国家药审中心合并提出注册管理事项重大变更和药品生产场地变更补充申请的，重大变更补充申请获批后，需按照《实施细则》第十五条规定向省局提出“已上市药品生产场地变更”申请，涉及GMP符合性检查的可合并实施检查。如注册备案系统注明：“该药品同时发生（药品生产工艺、处方、质量标准等）变更，获得批准后方可生产上市”的，持有人完成相关工作后，省局根据情况更新药品注册批准证明文件相关信息。
如持有人向国家药审中心合并提出注册管理事项重大变更及药品生产场地变更补充申请的；生物制品生产场地重大变更向国家药审中心提出补充申请的，药品生产场地变更信息在补充申请批件中载明的，与原批准证明文件配合使用，无需报告省局。
8.如原址异地新建片剂生产车间，涉及多个品种需要办理药品生产场地变更，目前已按照指导原则要求完成部分品种场地变更研究及验证工作，如何办理？
原址异地新建生产车间涉及《药品生产许可证》许可事项变更、新建生产车间GMP符合性检查及多个品种生产场地变更。已完成场地变更研究的品种可先行申报，未完成的品种可在完成后申报。
持有人通过行政许可平台向省局提出“已上市药品生产场地变更”申请，可同步通过辽宁政务服务网向省局提出药品GMP符合性检查申请，合并实施现场检查。经场地变更技术审评、现场检查、综合评定后批准《药品生产许可证》许可事项变更，下发符合性检查结果通知，适时更新药品注册批准证明文件电子信息。
后续完成场地变更研究的品种，参照上述程序持有人向省局提出“已上市药品生产场地变更”申请（仅需提供药品生产场地变更相关资料）。不再重复开展该生产车间生产许可变更事项及GMP符合性检查。
9.药品生产场地变更技术审评关注内容？
药品生产场地变更申报资料要求详见省局官网查阅（政务服务—办事指南—行政许可—已上市药品生产场地变更）或辽宁政务服务网查阅“已上市药品生产场地变更”。
药品生产场地变更技术审评关注持有人药品生产场地变更可行性，及关联药品处方、工艺、质量标准等注册管理事项变更等级准确性，如册管理事项关联发生中等、重大变更的，按照注册备案、审批程序办理。
10.药品生产场地变更现场检查动态生产要求？现场检查重点及现场检查结果判定标准是什么？
药品生产场地变更时，药品关键生产工序应动态生产。现场检查重点关注药品实际处方、工艺与申报资料中生产场地变更后处方、工艺的一致性；实际生产设施设备与生产场地变更后生产工艺、批量匹配性；申报资料真实性。
现场检查发生以下情形之一的，场地变更检查结论判定为“不通过”：
（1）有证据证明，药品生产场地变更申报资料、生产过程控制、质量控制的记录和数据不真实的；
（2）发现存在严重的数据可靠性问题，影响药品质量评价的；
（3）无法证明能够按照申报的生产工艺持续稳定生产药品的；
（4）拒绝、不配合检查，导致无法继续进行现场检查的。
药品生产场地变更现场检查期间发现企业药品生产质量管理过程中存在“不符合GMP要求”或涉嫌违法违规问题的，现场移交药品生产企业驻地稽查处调查处置。
